肺癌二线治疗|哪个免疫治疗药物是首选?

肺癌二线治疗|哪个免疫治疗药物是首选?

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很多患者甚至医生都不能很好地区分PD-1、PD-L1等免疫检查点,认为在临床应用中这些免疫检查点抑制剂是同质可互换的。正是因为如此,又加之PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda两药已经在2015年就获批用在了非小细胞肺癌的二线治疗,所以在十月当FDA公布PD-L1抑制剂Atezolizumab(商品名Tecentriq)在III期临床试验OAK中打败多西他赛标准化疗跻身非小细胞肺癌二线治疗时,大家并没有十分兴奋。目前NSCLC的二线治疗有三种免疫抑制剂,即俗称的O药、K药、P药,它们之间有什么区别,临床实践中的选择倾向性会如何变化呢?

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临床试验回顾

首先我们回顾一下三种药物获批二线治疗时候的临床试验及结果:

Tecentriq(Atezolizumab,罗氏基因泰克)

Tecentriq获批的临床试验为OAK,该试验纳入1225例局部进展或转移的非小细胞肺癌患者。根据PD-L1状态、先前化疗方案数量以及组织学将其分层,之后随机进入Tecentriq治疗或多西他赛治疗。分析显示:不考虑PD-L1表达(包括<1%)的情况下,Tecentriq较之多西他赛,患者的总生存OS提高了27%,分别为13.8 个月和9.6个月。

当根据PD-L1表达水平将患者分层后,在PD-L1表达水平> 1%的患者中,OS结果要好于整体人群,两组间分别为15.7 个月和 10.3 个月,在约16%的PD-L1表达水平较高的患者中,OS差异最大,两组分别为20.5 和 8.9 个月。而即使在PD-L1表达水平<1%的患者中(约45%),Tecentriq仍然可使OS显著提高25%,两组分别为12.6个月和8.9个月。组织病理学方面,腺癌和非腺癌患者的OS获益相近,都较多西他赛组提高了27%。此外,疾病无进展生存期PFS和客观反应率ORR在总人群中无差异,但是在PD-L1表达水平高的患者中,这两个指标数据也要高于多西他赛组。治疗副反应发生率在Tecentriq治疗组中更低。

试验药物 Tecentriq® 多西他赛
剂量及疗程 1200 mg三周一疗程 75 mg/m2三周一疗程
中位生存期OS(月) 13.8 9.6
PD-L1>1% 15.7 10.3
PD-L1<1% 12.6 8.9
PD-L1较高 20.5 8.9

Opdivo(Nivolumab,BMS)

Opdivo是PD-1抑制剂的代表药物,Checkmate 057和checkmate 017研究分别是Opdivo对比多西他赛分别在非鳞癌和鳞癌患者二线治疗的III期临床研究。这两项结果均提示,无论在鳞癌还是腺癌二线治疗中,Opdivo显示出的总生存和客观缓解率均显著优于多西他赛。具体的数据如下:

试验名称 Check Mate -057 Check Mate -017

疾病类型 腺癌 鳞癌

试验药物 Opdivo® 多西他赛 Opdivo® 多西他赛
剂量及疗程 3 mg/kg两周一疗程 75 mg/m2三周一疗程 3 mg/kg两周一疗程 75 mg/m2三周一疗程
入组患者数量 292 290 135 137
2年生存率 29% 16% 23% 8%
1年生存率 51% 39% 42% 24%
中位生存期OS(月) 12.2 9.5 9.2 6.0

9月13日,FDA批准BMS修改Opdivo的给药剂量,由既往按公斤体重计算3mg/kg,每2周一次静脉注射改为240 mg,每2周一次注射。

需要注意的是,针对肺鳞癌患者,PD-L1的表达和Opdivo的有效率没有关系,在腺癌中,PD-L1表达越高,客观有效率和中位生存期都更好。但FDA批的适应症里并不要求检测患者PD-L1的表达水平。

Keytruda(Pembrolizumab,默沙东)

Pembrolizumab是PD-1抑制剂的又一代表性药物,Keynote 010是一项III期临床研究,随机入组了1034位PD-L1阳性的NSCLC患者,全部患者均为接受含铂化疗后发生进展的患者,PD-L1表达水平均>1%。临床试验的具体数据如下:

试验药物 Keytruda® Docetaxel多西他赛
剂量及疗程 2 mg/kg三周一疗程 75 mg/m2三周一疗程
入组患者数量 344 343
中位生存期OS(月) 10.4 8.5
PD-L1>50% 14.9 8.2

2016年ASCO上,进一步将该研究中PD-L1表达率继续划分为1%-24%,25%-49%,50%-74%以及≥75%四个等级,在最低表达的1%-24%组中,Keytruda与多西他赛的OS分别为9.7个月和8.5个月,在最高表达组中,Keytruda与多西他赛的OS分别为16.6个月和8.5个月。可见,发现随着PD-L1表达比例的增加,OS也显著延长,但即便在PD-L1表达最低的组别中,Keytruda也表现出相对于多西他赛更多的临床获益。

因此在今年10月FDA在Keytruda获批用于非小细胞肺癌一线治疗(PD-L1>50%)的同时还扩大了二线治疗的患者选择,限定于PD-L1表达水平≥1%。同时也调整了Keytruda药物在非小细胞肺癌治疗的推荐剂量,由既往按公斤体重计算2 mg/kg 3周注射一次更改为不再按照公斤体重计算的200 mg 3周注射一次。

简单总结上述的临床试验数据,针对肺癌,三个PD-1/PD-L1通路的检查点抑制剂几乎都表现出了PD-L1表达水平越高,PD-1有效率越高的现象,Opdivo针对鳞癌的除外。

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二线治疗怎样变化?

罗氏Tecentriq凭借彪悍的生存数据以及用药的便捷性上挤入肺癌市场,来势汹汹,也标志着PD-1/PD-L1市场形成三雄并起的局面。再加之Opdivo在CheckMate-026上的滑铁卢式一败,医生和患者对三者的用药预期也发生变化。请看下面三药的两两PK。

K药 pk O药:

Opdivo和Keytruda在最先批准的时候剂量都是根据身体体重来计算的,前者为3 mg/kg体重,后者为2 mg/kg体重,这在临床实践中会为医护人员带来一些换算的负担,增加工作量,近期Opdivo和Keytruda都改成了固定剂量,使得使用更加便利。但是,Keytruda目前每三周静脉滴注一次,每次30分钟,Opdivo每两周静脉滴注一次,每次60分钟。这种给药方式的不同,会影响到医生和患者的选择。因为二者单位价格类似,所以给药间隔的差距也就造成年均治疗支出差别巨大,从经济上讲,Opdivo不占优势。

Opdivo虽然无需检测PD-L1的表达状态,但其一线挑战化疗的失败可能会对其二线用药造成威胁,会让医生和患者更加注重一线PD-L1的检测。再者,如果传统的化疗或者PD-1抑制剂失败后,大多数会进行PD-L1表达检测,而这也不会造成患者使用Keytruda前进行PD-L1检测的负担,从这两方面讲Keytruda的优势也就体现出来了。

K药 pk T药:

已经上市的3款PD-1/PD-L1抑制剂在各自的临床研究中采取了不同的PD-L1检测抗体和不同的检测平台,导致的结果是one drug , one assay,情形比较复杂。根据目前FDA的审批,一线治疗时Keytruda必须要求PD-L1的表达水平高于50%,二线治疗时 PD-L1表达要高于1%,这都需要PD-L1的检测,而Opdivo和Tecentriq的使用则不需要。这会造成临床实践中的很大困惑,本身NSCLC组织标本非常珍贵,临床医生没有那么多的组织标本去检测PD-L1,再次活检获取标本是个棘手的临床问题。从这方面讲,只需要检测一次的Keytruda有优势。但是PD-L1高表达的患者不到三分之一,Keytruda没有获批于PD-L1阴性表达的患者中。因此,大多数患者不具备可以一线使用Keytruda的条件,而对于PD-L1表达水平较低或者表达情况未知的患者,PD-L1抑制剂是较好的可选方案,同时,对于PD-L1高表达的患者,Tecentriq的临床数据更让人印象深刻,相对生存率的提升更加明显。同样,Tecentriq的剂量比较固定为1200 mg,注射频率也为三周一次。

O药 pk T药:

O药和T药都不需要检测患者的PD-L1表达水平,但是Tecentriq的剂量是每人1200 mg,三周一次。另外,Tecentriq的临床数据更优。

总的来说,现在非小细胞肺癌的二线治疗领域形成了T药、K药、O药三足鼎立的状态,关于三个药物的临床试验还在源源不断地进行,整个格局怎样变还说不清楚,但是,目前来看在非小细胞肺癌二线治疗领域,K药和T药可能会领先O药,甚至基于无需检测PD-L1表达状态以及较显著的临床数据,未来T药可能会有微弱的领先。

参考文献:

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来源:泰和诚医学部 泰和诚集团