2016ESMO:肿瘤内科治疗的最新突破研究汇总(七大肿瘤)

2016ESMO:肿瘤内科治疗的最新突破研究汇总(七大肿瘤)

2016ESMO:肿瘤内科治疗的最新突破研究汇总(七大肿瘤)

2016年10月7日至11日,欧洲肿瘤内科学会(ESMO 2016)年会在丹麦首都哥本哈根召开。本次ESMO大会的主题是“From disease treatment to patient care”——从疾病治疗到病患照护从癌症治疗到患者关怀,在基础科研、肿瘤免疫、卫生经济、姑息治疗和创新疗法等方面涵盖了几乎所有肿瘤类型和领域,而免疫治疗和靶向治疗仍然是重头戏。

2016 ESMO入选Late Breaking Abstracts(LBAs)的研究有47篇,涉及多个肿瘤类型,关于肺癌我们已于昨日发布,本文总结包括乳腺癌、消化道肿瘤、头颈部癌症、膀胱癌等其它七大常见肿瘤的最新突破进展。

肺癌进展

【2016ESMO】肿瘤内科治疗的最新突破研究汇总(肺癌)

(见另篇)

乳腺癌进展

乳腺癌内分泌治疗:新药Ribociclib联合来曲唑取得重大进展

此次的ESMO大会上来自美国MD Adverson癌症中心的Dr.Gabriel Hortobalis报告了CDK4/6抑制剂Ribociclib+来曲唑一线治疗的疗效与安全性的三期临床试验Monaleesa 2的结果。

该临床试验入组的668例患者为既往未接受过系统性治疗的激素受体阳性、Her2阴性的绝经后晚期乳腺癌患者。最终结果提示Ribociclib联合来曲唑,相比于单用来曲唑,疾病进展的风险降低了45%;中位无疾病进展生存时间还没有达到,但超过了20个月,而来曲唑单药组只有14个月;两组的客观缓解率ORR也分别为53%和37%。Ribociclib增加了3 - 4级不良反应发生率,其中中性粒细胞减少比率在两组中分别为59%和1%;白血球减少症为21%比1%。

内分泌治疗是激素受体阳性晚期乳腺癌的一线标准治疗,但是绝大多数患者会出现内分泌治疗耐药进而导致治疗失败。CDK 4/6抑制剂可延缓或克服内分泌治疗耐药。Ribociclib(在研,诺华)是继Palbociclib(帕博西尼,辉瑞公司)、Abemaciclib(在研,礼来公司)之后的第三个CDK4/6抑制剂。今年五月,独立数据监测委员会基于Ribociclib联合来曲唑的疗法对晚期乳腺癌患者无进展生存期(PFS)的改善具有显著临床意义,而建议提前终止该三期临床研究。

该研究有非常重要的积极意义,为激素受体阳性转移性乳腺癌患者带来新的治疗选择。虽然Ribociclib联合来曲唑治疗较来曲唑增加了毒性,但是由于疗效获益非常显著,因此获益风险比仍是良好的。

早期乳腺癌或有新标准:氟维司群对患者PFS的优势明显

此次 ESMO大会上,来自美国贝勒医学院的Dr. Matthew Ellis还公布了乳腺癌内分泌治疗领域引人瞩目的大型研究FALCON的研究结果。研究发现新药氟维司群对比阿那曲唑,使雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性的局部进展或转移的晚期乳腺癌患者的无进展生存期得到显著延长,在入组的462例患者中,氟维司群与阿那曲唑相比,显著降低了患者的疾病进展几率,两组的中位无进展生存期PFS为16.6个月和 13.8 个月,两组OS还未观察到显著差异,且患者生活质量影响相似。并且,进一步亚组分析显示,对于基线时肿瘤尚未侵犯肝脏或肺的乳腺癌患者,氟维司群对PFS的优势更为明显,分别为22.3 和 13.8个月,即这种生存获益在疾病侵袭性较低,肿瘤较小的患者中更具优势。

氟维司群是一种乳腺癌的内分泌治疗药物,但与他莫昔芬及芳香化酶抑制剂的作用机制不同,它可以高亲和力地结合、阻断并降解雌激素受体,但不会干扰自身雌激素水平。

Ellis博士表示:在患者无内脏侵犯且乳腺癌对其生命的威胁并不十分紧迫的情况下,通常将内分泌治疗作为首选,目前来看氟维司群或许能成为新的标准治疗。

卵巢癌进展

复发性卵巢癌患者:Niraparib带来里程碑式的好消息

此前因为一项晚期卵巢癌3期临床试验结果太好而声名大噪的Tesaro公司的药物Niraparib的临床试验数据也在此次会议上进行了报告,汇报人是来自丹麦哥本哈根医学院肿瘤首席专家Dr. Mansoor Raza Mirza。

Niraparib是一类PARP1/2基因高度特异性的口服抑制剂,主要针对BRCA1/2基因突变的癌症,比如卵巢癌和乳腺癌。铂敏感的复发性卵巢癌的治疗选择非常有限,这类患者因含铂基础化疗的累积毒性和缺乏潜在获益而无法继续治疗,只能在复发后进行第二次联合化疗。在两次治疗之间的“维持期”,欧盟的选择只有贝伐单抗,无进展生存期只能延长了几个月的时间,阿斯利康的一种PARP抑制剂奥拉帕尼只在BRCA突变人群(占卵巢癌患者的10-15%)被批准使用,而欧盟之外,还没有国家批准这种维持治疗。

此次的3期临床试验ENGOT-OV16/NOVA是与欧洲妇科肿瘤网络协作组(ENGOT)联合进行的,表明对于铂敏感的复发性卵巢癌女性患者,将PARP抑制剂Niraparib维持治疗与安慰剂相比,可显著延长患者的无进展生存期(PFS)。BRCA突变组的中位无进展生存期为21月和5.5月,Niraparib治疗组无进展生存率提高了73%;未突变人群中两组分别为9.3个月和3.9个月,提高了55%;未突变组中同源重组DNA修复缺陷(HDR)亚组无进展生存期为12.9月和3.8月。在生殖系BRCA队列,Niraparib组的PFS额外获益达15.5个月。

也就是说, Niraparib可以使约占卵巢癌患者70%广泛人群获益,无论她们的BRCA突变状态如何,都能显著提高生存指标。这对于复发卵巢癌而言,在以往的研究中十分罕见。毫无疑问,这对晚期卵巢癌病人来说,可以说是革命性的好消息。

黑色素瘤进展

用于术后辅助治疗,免疫治疗再成里程碑

Ipilimumab是一类免疫检查点抑制剂,可以阻断CTLA-4。2011年,美国和欧洲批准该药用于晚期黑色素瘤一线治疗。那么该药物能否用于术后辅助治疗呢?本次ESMO最值得关注的三期临床研究之一,关于进展期转移性黑色素瘤患者用ipilimumab辅助治疗的EORTC 研究在随访5年多后终于发布。EORTC 18071 三期临床试验显示,对于高危Ⅲ期黑色素瘤,Ipilimumab作为辅助治疗可以显著改善患者总生存OS,患者的5年生存率为在ipilimumab和安慰剂组中分别为65.4% 和54.4% ,前者治疗的患者死亡风险下降28%,5年生存率绝对值增加11%。但是,ipilimumab在此次辅助治疗中的剂量为10 mg/kg,会产生免疫相关不良事件。但这些不良事件通过已建立的处理流程进行管理,并在4-8周内得到解决。

瑞士洛桑大学医院Olivier Michielin博士评论该研究结果时表示:“该临床试验是黑色素瘤治疗领域的重要里程碑,研究结果为后续试图以免疫检查点抑制剂提高肿瘤患者生存率的研究开启了一扇大门,不仅仅是黑色素瘤,同时也值得其他肿瘤辅助治疗作为参考。目前,我们期待其他研究如Keytruda 在辅助治疗中对比安慰剂的EORTC 1325试验结果。”

肾癌进展

卡博替尼可能成为进展期肾癌的一线治疗选择

又一个有望改变治疗指南的研究是关于口服的TKI抑制剂卡博替尼治疗肾癌的2期临床试验CABOSUN,与目前的标准一线治疗用药舒尼替尼的头对头比较相比,卡博替尼能显著延长患者的无进展生存期。

多年来,舒尼替尼都是进展性肾细胞癌的一线标准用药,卡博替尼于2016年4月25日获批二线治疗既往接受过抗血管生成疗法(舒尼替尼治疗失败)的晚期肾细胞癌。此次卡博替尼挑战一线,临床数据结果如下:在中位随访20.8个月的时间内,卡博替尼相比舒尼替尼可使疾病进展或死亡风险降低31%,中位PFS延长2.6个月(8.2 个月和5.6个月),且PFS获益与IMDC风险分组无关,与患者在基线时是否存在骨转移也无关,患者的客观反应率ORR为46%和18%。

卡博替尼目前是二线用药,当患者在应用VEGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗后出现疾病进展可以选择卡博替尼,但该研究数据表明,卡博替尼有潜力成为一线标准治疗用药。我们还需要更多成熟的数据和研究结果来改变指南,但该研究可以说为转移性肾细胞癌的治疗带来了新的希望。

肾癌术后使用舒尼替尼辅助治疗,大有疗效

肾癌患者在肾切除术后有高复发的风险,辉瑞报道了以无病生存期DFS为主要治疗终点的高风险肾细胞癌术后使用舒尼替尼辅助治疗的3期S-TRAC研究的结果。

研究入组的为有高复发风险、肾癌术后的615例患者,随机进入舒尼替尼治疗组和安慰剂,研究结果显示,与安慰剂相比,使用舒尼替尼能够显著延长患者的DFS,6.8年和 5.6年,总风险降低了24%。舒尼替尼组3级及以上不良事件的发生率高于安慰剂,分别为62.1% 和 21.1%。

对于该研究的点评,各位专家各持己见,有人认为:“目前已有控制转移性肾癌的药物,但是还没有标准的术后辅助治疗方案。鉴于更长的DFS和可控的安全性,舒尼替尼有望成为RCC辅助治疗的新选择。”但是也有专家认为,在之前的辅助治疗研究ASSURE中, DFS和OS没有表现出显著性差异,而本次研究与ASSURE研究的临床设计相似,出现的正面结果反而增加了很多不确定性。在没有更多的积极结果出现以前,推荐Sunitinib作为辅助治疗用药还为时过早。

膀胱癌进展

目前,约有一半的转移性膀胱癌患者不能通过接受含铂一线化疗来延长生存,可获得化疗的情况下,这些患者的生存期也仅为9~10个月。今年年初,美国FDA已经基于临床研究IMvigor 210批准了用于膀胱癌的第一个免疫治疗药物PD-L1抑制剂来自罗氏旗下基因泰克的Atezolizumab(Tecentriq),适应症为含铂基础化疗后疾病进展或手术前(新辅助)/术后(辅助)接受含铂化疗12个月内疾病恶化的患者。此次ESMO大会上关于免疫治疗以及PD-1抑制剂在膀胱癌中的有效性报道了更多新的证据,相应的厂商也希望通过这些临床研究扩大目前药物的适应症。

KEYNOTE-052研究:Keytruda一线治疗转移性尿路上皮癌

二期临床试验 KEYNOTE-052 评估了不能接受含铂化疗的转移性或局部进展期膀胱癌患者接受Keytruda一线治疗的有效性和安全性。会上,研究者公布了对参与该试验的前100位患者的初步分析结果。主要终点-客观缓解率为24%。潜在获益的患者筛选条件为PD-L1总表达大于等于10%。研究发现37%的患者对治疗产生应答。中位持续应答时间尚未达到,治疗耐受性好。

CheckMate 275研究:Opdivo二线治疗转移性尿路上皮癌

二期临床试验CheckMate 275是关于PD-1抑制剂的最大规模研究,在270例一线接受含铂化疗,但仍然进展的转移性膀胱癌患者中进行。研究发现主要终点时患者的客观缓解率为19.6%,中位持续应答时间尚未达到,中位随访时间为7个月。在肿瘤PD-L1表达水平较高和较低患者中,客观缓解率均高于既往接受化疗时获得的缓解率。

对于这些膀胱癌患者而言,免疫检查点抑制剂已经变成了最有前景的治疗手段,免疫治疗正迅速地重新定义我们对这一令人生畏的疾病的治疗方式!

消化道肿瘤进展

HER2阳性的上消化道肿瘤:拉帕替尼能进入三期临床试验吗?

联合含铂新辅助化疗加手术切除是可手术的食管、胃腺癌的标准治疗手段,对于那些HER2阳性的进展期胃癌或者胃食管交界癌的患者,用曲妥珠单抗靶向治疗能改善生存期。此次ESMO大会上Eric Van Cutsem教授报告了Dr.Elizabeth Smyth的壁报内容,试图确定在表阿霉素、顺铂+卡培他滨化疗组合(ECX)中添加双HER1 / HER2酪氨酸激酶抑制剂——拉帕替尼治疗HER2阳性的可手术的胃或胃食管交界部癌症或下部食管腺癌是否可行。 在这一二期开放临床试验中,46例患者随机进入手术前、后的3轮ECX化疗中,或ECX+拉帕替尼组。在后者中,4/20的患者需要减低拉帕替尼的剂量, 4/19的患者出现了较之对照组高的腹泻发生率,尽管这种组合是可行的,但是是否可进入三期临床试验还未确定。新药物的潜力是肿瘤治疗值得乐观的一个点,但是临床实践时务必要十分谨慎。拉帕替尼与ECX化疗联合后的毒副作用发生率高 ,一些临床医生甚至质疑对其的开发,因为同样的毒副作用在HER2+阳性的早期乳腺癌的辅助治疗中也曾报道过(ALTTO临床试验)。

左右半结直肠癌治疗差异

年初,关于以横结肠的脾曲为界,将结肠划分为左、右半结肠,两者的生物学行为及预后存在很大差异的研究引人关注,此次ESMO为这个论点带来了新的证据。

2016ESMO:肿瘤内科治疗的最新突破研究汇总(七大肿瘤)

图1:所谓右半结肠包括盲肠、升结肠和近端2/3的横结肠,左半结肠包括远端1/3的横结肠、降结肠、乙状结肠和直肠(图片来源于Medscape)

几项临床试验的回顾性分析表明,对左半结肠癌患者,更推荐采用抗EGFR治疗,尤其在需要快速退缩肿瘤的情况下。但肿瘤进展后或出现治疗不耐受时,贝伐珠单抗联合的治疗仍可作为二线或后续治疗。而对于RAS野生型的右半结肠癌,一线首选贝伐珠单抗单抗联合双药或三药方案化疗,但是在肿瘤进展或治疗不耐受时,目前暂无证据否定抗EGFR治疗。研究者提出临床上急需研究针对右半结直肠癌的治疗策略。原位肿瘤的位置及其分子生物学特点应该在转移性结直肠癌的分层研究中予以考虑,此外,还应考虑治疗顺序。

头颈部肿瘤进展

PD-1抑制剂在头颈部鳞癌中也传来捷报

2016 ESMO大会上,CheckMate 141临床试验结果公布,在治疗复发或转移性头颈鳞癌中,Opdivo能够保护功能并减轻患者症状。CheckMate 141是一项随机、开放标签的Ⅲ期临床研究,纳入361例铂类化疗难治的复发性头颈部肿瘤患者,按2:1比例随机接受Opdivo治疗或标准化疗(甲氨蝶呤,多西他赛或西妥昔单抗)。 研究结果显示,Opdivo组患者的中位OS达到7.5个月,优于化疗组的5.1个月,预计1年生存率分别为36.0%和 16.6%,前者也高出后者19%;治疗第六个月的PFS率分别为19.7% 和9.9%。

本次ESMO大会上,研究者首次公布了患者自我报告的预后结果,包括功能能力和症状。 对于接受Opdivo治疗的患者,其身体功能和症状负担在治疗中未发生变化,部分甚至在第9和15周时相对于基线而言有所改善。另一方面,接受标准化疗的患者在第9和15周时,所有方面的得分都比基线水平更差。研究者点评说:“较之标准化疗,Opdivo不仅能延长患者生命,还在维持功能和减轻症状方面发挥了作用。”

这是第一项能够表明免疫治疗除了延长生存期外,在改善生活质量和症状方面优于传统治疗的研究,Opdivo可以在约三分之一的晚期头颈部肿瘤中起效,我们需要生物标志物或生物标准来识别可能从此种疗法中获益的患者,从而避免不必要的开支和副作用。

图片来源网络

来源:泰和诚医学部 泰和诚集团