AIDS2020重磅!“圣保罗病人”或是全球首个药物治愈的HIV病例,比骨髓移植更简单

AIDS2020重磅!“圣保罗病人”或是全球首个药物治愈的HIV病例,比骨髓移植更简单

AIDS2020

导言:2020年7月6~10日,第23届世界艾滋病大会(AIDS2020)以线上会议形式举行。巴西研究人员介绍了一例通过抗逆转录病毒(ARV)联合烟酰胺治疗的HIV感染者,已持续64周未检测到病毒,很有可能成为全球首例药物治愈的HIV感染者。《科学》(Science)网站也在当日报道了这一消息。

全球首例有望获得药物治愈的HIV患者

AIDS2020大会上,来自巴西圣保罗联邦大学(the Federal University of São Paulo)的里卡多·迪亚兹(Ricardo Diaz)介绍了一例通过强化ARV+烟酰胺激活病毒库治疗获得功能性治愈的HIV感染者——为了其隐私,将其命名为“圣保罗病人”——这很有可能是全球首例通过药物获得治愈的HIV感染者。

“圣保罗病人”是一位来自巴西的35岁男性,2012年10月12日确诊HIV感染,2014年开始ARV治疗(AZT/3TC/EFV),治疗前CD4为372,病载为20 221 cp/mL。2015年9月加入迪亚兹领导的SPARC-7临床试验(ID 3.2),基线CD4为720(38.0%),基线病载低于检测下限(VL-BDL)。

入组后接受了ARV+整合酶抑制剂+CCR5抑制剂的强化抗病毒治疗,以及剂烟酰胺(Nicotinamide)激活病毒储藏库。治疗期间曾出现过两次短暂的病载反弹(16w VL<40 cp/mL,24w VL=56 cp/mL),而后逐渐恢复VL-BDL。

2019年3月开始试验性停药(ATI)。从ATI至今(2020年6月)已连续64周病载均为BDL,病毒生长检测法(VOA assay)未发现病毒释放,提示其病毒储藏库可能正在逐渐消失,但外周血单个核细胞(PBMC)和直肠活检尚未进行;ATI期间患者HIV抗体(雅培ARCHITECT Ag/Ab Combo)逐渐转阴。

新策略:超级鸡尾酒+唤醒病毒库

近年来,新型整合酶抑制剂为HIV感染者提供了更加安全、有效的治疗方案,而“柏林病人”、“伦敦病人”的个案也让CCR5抑制剂走进了研究人员的视野。抗逆转录病毒治疗虽然可以使患者血浆中HIV达到检测不到的水平,但并不能清除PBMC、清除肠粘膜相关淋巴组织、外周淋巴组织、脑组织等病毒储藏库中的病毒。患者停药后很容易出现病毒反弹。

▲上图显示从细胞中萌芽出来的HIV病毒,由于其DNA可以在宿主染色体中静静地存在数年,因此可导致顽固地抵抗治疗策略(引自SCIENCE SOURCE)

为了探索更好的病毒清除策略,迪亚兹及其同事在2015年招募了包括“圣保罗病人”在内的30名HIV感染者,他们接受了更加强化的“超级鸡尾酒”抗病毒治疗方案,即在ARV基础上增加了整合酶抑制剂Dolutegravir和CCR5抑制剂Maravrioc,进一步消灭可能逃避标准治疗的艾滋病病毒;并加入了病毒储藏库激活剂烟酰胺(Nicotinamide),以刺激受感染的细胞“唤醒”潜伏的病毒。

烟酰胺又称尼克酰胺,是一种烟酸(维生素B3)的酰胺化合物,临床上主要用于治疗糙皮病、口炎、舌炎、病态窦房结综合征、房室传导阻滞等。目前还不清楚烟酰胺“唤醒”沉默感染细胞的具体机制。迪亚兹及其同事介绍到,有证据表明烟酰胺可以抑制HDAC以及促使SLIV39去乙酰化,从而解除病毒在细胞中的潜伏储藏。

“圣保罗病人”是曙光还是流星?

尽管“圣保罗病人”已经持续64周没有感染迹象,而且通过检测病毒遗传物质等敏感性较高的检测方法均没有发现血液中有艾滋病毒或产生新的感染细胞,但仍有不少专家对此结果保持谨慎的乐观。澳大利亚艾滋病研究专家Sharon Lewin认为,SPACR-7还不是一个令人信服的、可控的试验,需要在试验中看到更多受试者获得长期的病情缓解。

首先,这项研究的样本量过小,“圣保罗病人”目前仍是个案现象。经过48周的强化治疗后,“圣保罗病人”所在队列中,有5名受试者恢复了3年的常规三药疗法,之后他们停止了所有的治疗;而其中的另外4人停药后病毒很快卷土重来。“圣保罗病人”是这项研究中唯一至今获得病载持续BDL的。

其次,“圣保罗病人”尚缺乏完整的病毒载量评估和长期的随访观察。尤其是ATI后PBMC、淋巴结活检等尚未完成,甚至连血液内的抗艾药物浓度测量也没有。此外,“圣保罗病人”的具体感染时间不确定(2010年10月~2012年10月确诊前无检测结果),不能明确其是否属于早期治疗病人,也不能排除其有复发、反弹的可能。

实际上,少数患者在早期没有形成强大的病毒储存库时,ARV治疗停药后可以获得感染不反弹的功能性治愈,即所谓的“治疗后控制”(PTC)。这也强调了感染后尽早接受治疗的重要性,VISCONTI、RV254、Sneller等研究都发现感染后早期治疗患者有一定比例可成为PTC。但PTC并不意味着体内病毒完全清除,比如2014年曾一度被认为是全球第一位艾滋病功能性治愈的美国“密西西比宝宝”,在停止ARV治疗27个月后体内又出现了艾滋病毒。

CCR5的奇迹能否复制?

1981年首次发现HIV病毒以来,艾滋病大流行已经导致大约3500万人死亡,全球现存大约3800万人感染HIV病毒。

世界上首个被成功治愈的艾滋病患者,就是广为人知的“柏林病人”,他在1995年感染HIV并接受ARV治疗控制了10年。2007年因白血病接受CCR5基因突变的骨髓移植后,“柏林病人”体内的HIV病毒彻底消失。但此后的十余年间,人们一直期待HIV治愈者从“1”到“1+”的突破。

直到2020年初,《柳叶刀HIV》报道了全球第2例治愈患者——“伦敦病人”。这例患者则是在罹患淋巴癌后接受了CCR5Δ32/Δ32供体的造血干细胞移植,并在中断ARV治疗30个月后,其血液、脑脊液、肠组织或淋巴组织中均未检测到具有复制能力的病毒。在此次AIDS2020大会上,“伦敦病人”还应邀出席会议,与科学家分享其治疗经过。

▲“伦敦病人”Timothy Ray Brown

“柏林病人”和“伦敦病人”均通过骨髓移植清除了体内的HIV,CCR5基因也被认为极有可能使HIV感染者获得治愈的靶点。然而,存在CCR5基因缺失的人非常少,即便基因敲除、编辑技术发展成熟,骨髓移植仍是一项昂贵、复杂的干预措施,而且也潜在的副作用风险。因此,目前来看,骨髓移植仍是绝大多数HIV感染者不太可能实现的治疗方法。

参考资料:

[1]Jon Cohen. An intriguing—but far from proven—HIV cure in the ‘S?o Paulo Patient’. Science. https://www.sciencemag.org/news/2020/07/intriguing-far-proven-hiv-cure-s-o-paulo-patient

[2]Ricardo Diaz. Multi interventional study exploring HIV-1 residual replication: the SPARC-7 Trial. AIDS2020.

[3]Ravindra Kumar Gupta, et al.Evidence for HIV-1 cure after CCR5Δ32/Δ32 allogeneic haemopoietic stem-cell transplantation 30 months post analytical treatment interruption: a case report.Lancet HIV.DOI:10.1016/S2352-3018(20)30069-2 

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